Basic Clinical Pearls: Antifúngicos e inmunosupresores

Las infecciones fúngicas son un problema común en los pacientes que se someten a un trasplante de progenitores hemopoyeticos (TPH). El uso de azoles está ampliamente extendido en este tipo de pacientes tanto para profilaxis como tratamiento de infecciones fúngicas. No obstante, este grupo de pacientes se caracteriza por un perfil farmacológico complejo, donde las interacciones entre éstos y los azoles deben de tenerse en cuenta.

Características farmacocinéticas de los azoles

	Fluconazol	Itraconazol	Voriconazol	Posaconazol
Absorción	BD>90% Cinética lineal	pH dependiente	BD:96% Cinetica no lineal	BD:8-47%
Distribución	Baja liposolubilidad Alta hidrosolubilidad	Alta liposolubilidad Baja hidrosolubilidad	Alta liposolubilidad Limitada hidrosolubilidad	Alta liposolubilidad Limitada hidrosolubilidad
Metabolismo	Bajo	CYP3A4, Metabolito activo	CYP2C19, CYP3A4 CYP2C9	No metabolizado por CYP
Eliminación	Renal T1/2:30h	T1/2:64h (metabolito 56h)	T1/2:6-12H	T1/2:35h

Las interacciones entre azoles e inmunosupresores se dan básicamente por una inhibición del metabolismo de los segundos, causando toxicidades por un incremento de las concentraciones plasmáticas. Se debe de tener en cuenta la acción que tendrán, tanto al iniciar el tratamiento como al retirarlo.

Los principales fármacos imlicados en la interacción con los azoles que se resumen son Ciclosporina, tacrolimus y sirolimus. (no todos los estudios han sido realizados en trasplante hematológico, también hay datos de trasplante pulmonar o cardíaco)

– La capacidad inhibitoria no parece ser la misma entre la administración oral o intravenosa. Según algún estudio se recomienda no realizar ajustes de dosis de ciclosporina o tacrolimus con la administración iv de fluconazol.

– Se trata de un inhibidor mucho más potente que fluconazol.

– La administración concomitante de itraconazol necesitó la disminución de dosis del inmunosupresor en varios estudios: ciclosporina (una media de entre 48-56%), tacrolimus (media de 63-66%) o sirolimus.

– La administración concomitante de voriconazol requirió el ajuste de dosis de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus. En el caso de estos dos últimos, el ajuste d dosis llegó a requerir disminuciones de hasta el 75-90% de la dosis.

– La administración concomitante de posaconazol requirió la disminución de dosis de ciclosporina (15-30%), tacrolimus y sirolimus.

La administración concomitante de antifúngicos y de inmunosupresores requiere el ajuste de dosis empírico con objeto de prevenir los efectos adversos derivados de concentraciones plasmáticas elevadas. La monitorización estrecha es necesaria, tanto de los niveles plasmáticos como de los posibles efectos adversos. Así mismo, en caso de retirar el antifúngico se debe de ajustar la dosis teniendo en cuenta que la desaparición del efecto inhibidor del azol no es inmediata.

Parametros a monitorizar para cada inmunosupresor:

Ciclosporina: concentraciones plasmáticas, función renal, neurotoxicidad, hipertension, colesterol, electrolitos

Tacrolimus: concentraciones plasmáticas, función renal, neurotoxicidad, electrolitos, glucosa

Sirolimus: concentraciones plasmáticas, hipertensión, colesterol y trigliceridos, hematología, electrolitos.