Como es típico, en estas fechas pasadas, se han publicado en varias revistas o periódicos las novedades que nos esperan para el 2015. Entre éstas, a nivel de sanidad, ha destacado la presencia que ha tenido una nueva familia de moléculas: los inhibidores de la PCKS9.
Está previsto que a lo largo del 2015 se comercialicen dos nuevas moléculas: evolocumab (de Amgen/Astellas) y Alirocumab (de Sanofi). Ambas se trata de anticuerpos recombinantes humanizados. La indicación para la que se proponen y se están estudiando es para hipercolesterolemia en pacientes con intolerancia o falta de efectividad con estatinas o con hipercolesterolemia familiar. A su vez existe otro fármaco, bococizumab, que está siendo desarrollado por Pfizer que se espera que aparezca más tarde.
Evolocumab está en proceso de evaluación por parte de la EMA y FDA. Está previsto que a mediados de año o un poco más tarde se haya emitido una resolución sobre el fármaco. A modo de resumen en los ensayos de fase 3 se evaluaron la seguridad y eficacia de evolocumab en pacientes con niveles elevados de colesterol con estatinas con o sin otros tratamientos hipolipemiantes ; pacientes que no pueden tolerar las estatinas ; pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota ( HeFH ) ; y los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica ( HoFH ) , una enfermedad genética rara y grave. Se incluyeron 6800 pacientes. Los estudios publicados son LAPLACE-2 y GAUSS en el JAMA, DESCARTES en el NEJM, OSLER en Circulation, RUTHERFORD-2 en Lancet y MENDEL-2 en J Am Cardiology. Para dicho fármaco se está estudiando la seguridad a largo plazo en el estudio FOURIER.
Las ventas estimadas para este fármaco a lo largo del 2015 son de unos 77 millones de dólares, y para el 2020 de 1.947 millones de dólares.
Alirocumab es un fármaco que está en fase de investigación y para el cual todavía no se ha presentado la solicitud para su aprobación ni en la EMA ni en la FDA. Existen varios estudios de fase III en desarrollo (ODYSSEY LONG TERM, COMBO I, ALTERNATIVE, OPTIONS I, OPTIONS II, and HIGH FH), pero ninguno de ellos ha sido todavía publicado en alguna publicación científica. Existen otros estudios de fase II publicados en Lancet y NEJM.
Las ventas estimadas para este fármaco a lo largo del 2015 son de unos 44 millones de dólares, y para el 2020 de 2.179 millones de dólares.
Vía de la PCSK9
De forma resumida, la proteína PCSK9 está implicada en la degradación de los receptores de LDL. Al unirse a dichos receptores desencadena que éstos se dirijan a los lisosomas con la consiguiente degradación. Dichos receptores por lo tanto no estarán disponibles para captar más colesterol. Al inhibir dicha molécula a través de los fármacos se disminuye la degradación de los receptores, por lo que hay más capacidad para captar colesterol LDL y disminuir sus niveles.
Resultados
En los estudios con evolocumab se ha estudiado la eficacia en comparación a ezetimiba o a placebo.
En los estudios se disminuyó el colesterol LDL en 56% (vs 18% ezetimiba) a las 10-12 semanas, 57% (vs 18% ezetimiba y 1% placebo) a las 12 semanas, 60% (en combinación con estatina, vs 20% con ezetimiba + estatina) a las 12 semanas o un 60% (vs placebo).
En caso de querer observar de forma detallada los resultados de los estudios os adjunto los enlaces a los diversos estudios.
- LAPLACE-2 – JAMA
- GAUSS – JAMA
- MENDEL2 – J Am Cardiology
- DESCARTES – NEJM
- RUTHERFORD-2 – Lancet
- OSLER – Circulation
- TESLA (fase 2) – Lancet
Respecto al fármaco alirocumab también ha presentado resultados prometedores. No existe todavía ninguna publicación con los estudios de fase III, pero se presentaron resultados preliminares en la American Heart Association. A las 24 semanas de tratamiento se consiguió una disminución del LDL 36-62% en comparación con el comparador.
Así mismo existen algunos estudios evaluando el efecto que pueden tener estos fármacos a nivel de lipoproteína a. A su vez, existen algunos estudios estudiando los fármacos a nivel de poblaciones especiales, como pueden ser aquellos pacientes con insuficiencia renal.
Dudas
A pesar de los resultados positivos en la reducción de los niveles de colesterol…
– qué impacto tendrán a nivel de mortalidad? no todos los fármacos han demostrado que por disminuir el colesterol hayan disminuido mortalidad, como por ejemplo torcetrapib o niacina+laropritant.
– qué pasará con las guías de tratamiento de la hipercolesterolemia? que impacto tendrán en estas? Si recordáis, en las guías americanas de la AHA que se publicaron en el 2013, perdía mucha importancia el alcanzar un nivel de valores de colesterol determinado, sino que se trataba más bien un determinado nivel factor de riesgo. ¿Qué habrán demostrado estos fármacos en éste aspecto y como los posicionaran las guías?
– Se restringirá su uso sobretodo en pacientes intolerantes a estatinas o pacientes con hipercolesterolemia familiar con dificultad en disminuir sus niveles de LDL o bien se extenderá su uso en la población en general?
– qué perfil de seguridad tendrán estos fármacos cuando se utilicen en la población en general y cuando se utilicen en periodos prolongados?
Resumen
Este año se espera que se comercialicen nuevos fármacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia que atacan una diana nueva, por lo que parece ser que podrán ser una buena alternativa para pacientes intolerantes o que no alcancen los valores objetivo con las estatinas. Los resultados en los ensayos clínicos parecen ser prometedores. No obstante aun quedan dudas respecto al impacto que puedan tener en otras variables que no sean la disminución del LDL y en aspectos relacionados con su seguridad a largo plazo. Una nueva familia de fármacos a la que deberemos de seguir con lupa.
Bibliografía
Alirocumab. UK Medicines Information (Acceso 6/01/2015)
Evolocumab. UK Medicines Information (Acceso 6/01/2015)
Treatment of Drug Resistant hypercholesterolemia. Uptodate 2015. Acceso 6/01/2015
Redacción Médica. 2015, el año del ‘blockbuster’ farmacéutico. [http://www.redaccionmedica.com/noticia/2015-el-ano-del-blockbuster-farmaceutico-9766 ]
Clinical Leader. Sanofi, Regeneron Present Alirocumab Data at AHA. Acceso6/01/2015. [http://www.clinicalleader.com/doc/sanofi-regeneron-present-alirocumab-data-at-aha-0001]
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