Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que solicitó una autorización extra para el tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado o metastásico. En el dosier de evaluación se presentan los resultados de un ensayo comparativo aleatorizado en el cual se modificó el protocolo. ¿A qué se pueden deber dichas modificaciones? ¿Están justificadas? 



Se trata de un interesante ejercicio de lectura crítica realizado por la revista Prescrire (publicación altamente crítica). Si os interesa se trata de un artículo en francés que os podéis descargar. Se realiza un análisis crítico de un estudio del 2007 publicado. 

Os facilitamos un resumen en castellano del artículo en frances.


Bevacizumab más interferón alfa 2a para el tratamiento del cáncer renal metastático: un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego. Artículo original de The Lancet 2007

Objetivo del estudio
Determinar si la eficacia del tratamiento de primera línea con bevacizumab + interferón es superior a la de interferón. 



Extracto del estudio: 
Estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase III. Se aleatorizaron los pacientes en una proporción 1:1 para recibir bevacizumab+INF alfa 2a o bien placebo+INF alfa 2a.  (…)

(…) La variable principal del estudio fue la supervivencia global, definida como el tiempo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa (…).

(…) El tamaño muestral estimado fue de 638 pacientes, requiriéndose 445 muertes para el análisis final. Se planificó un análisis interino, cuando se observasen 250 muertes. (…)

(…) Durante el desarrollo del ensayo se comprobó que antes de la aparición de resultados del ensayo aparecerían resultados de otro ensayo similar y que aparecerían nuevos tratamientos de 2ª línea para el carcinoma renal. Consideramos que los resultados de la variable principal se verían afectados por factores de confusión en los pacientes del grupo control que progresasen y recibieran tratamientos de 2ª línea con otros fármacos o con bevacizumab, a pesar de que este escenario no estuviera previsto en el protocolo.(…)

(…) Los responsables de la evaluación de los resultados de seguimiento y de efectos adversos en el análisis intermedio fue realizado por un Comité de seguimiento.  Despues de revisar los resultados finales de supervivencia libre de progresion y los resultados intermedios de supervivencia global, el comité de seguiimento recomienda que los pacientes del grupo control sin progresión de la enfermedad fueran tratados con bevacizumab(…) 

(…) Se seleccionaron 821 pacientes, 649 de ellos se aleatorizaron. En el momento del análisis intermedio de datos, se produjeron 230 casos de progresión en el grupo de bevacizumab+INF y 275 para el grupo control, con 114 y 137 muertes, respectivamente. (…) Tras la progresión, 49 pacientes (15%) del grupo bevacizumab y 64 (20%) del grupo control recibieron tratamiento de 2ª línea con inhibidores de la tirosin quinasa. (…) En el momento del análsiis habían sucedido 251 (54%). (…) Los datos de supervivencia  global presentados no eran maduros. No se había alcanzado la mediana de SG para el grupo de bevacizumab y para el grupo control fue de 19,8 meses. (…)

(…) La mediana de SLP fue de 10,2 meses para el grupo bevacizumab+INF alfa 2a en comparación con 5,4 meses para el grupo placebo (p=0,0001) (…)


Pregunta para reflexionar:
El protocolo incluyó un análisis provisional de los datos después de la ocurrencia de 250 muertes. Explique lo que los cambios de protocolo se realizaron después de este análisis provisional, y por qué.


Respuesta de la redacción:
Tras el análisis intermedio planificado según protocolo, se observó un incremento estadisticamente significativa de la SLP con bevacizumab. Se decidió parar el estudio antes de tiempo y pasar los pacientes con placebo sin progresión a tratamiento con bevacizumab. 
Las modificaciones de protocolo en estudios en curso es una práctica común, sobretodo por dificultades en la realización del estudio (p ej las dificultades de reclutamiento) o para  tener en cuenta los resultados obtenidos en análisis intermedios planificados o para tener en cuenta datos nuevos publicados recientemente por otras fuentes. 
Es conveniente examen si los cambios están justificados, si éstos están hechos con objeto de beneficiar a los participantes, si permiten responder mejor a la pregunta inicial y saber en qué medida pueden afectar los resultados finales del estudio. Por ejemplo, se considera legítimo interrumpir un ensayo con los resultados intermedios si estos aportan sin ningún tipo de duda información sobre la pregunta inicial planteada. En este estudio no sería el caso. 

El estudio estaba inicialmente diseñado para demostrar que bevacizumab incrementaba la SG. Con el análisis intermedio se demostró un incremento estadísticamente significativo de la mediana de SLP, atribuible a bevacizumab. Se decidió suspender el estudio de forma prematura y levantar el “ciego”.  En el momento del estudio todavía no se conocía la eficacia y el lugar en terapéutica de otros tratamientos (sorafenib, temsirolimus, sunitinib).  Se considera que en ese momento no habría sido “no ético” mantener a los pacientes del grupo placebo con el tratamiento con interferón. La redacción de Prescrire considera que de forma rigurosa es mejor no conformarse con el criterio de SLP, ya que no está del todo demostrado que un incremento en SLP se traduzca en un incremento en SG. Por lo tanto, el interrumpir prematuramente el ensayo no ayudaba a responder la pregunta inicial, sino que más bien intentaba disminuir el coste del estudio y poder solicitar más rápidamente la autorización del fármaco. 







Y por si os interesa el tema de parar los estudios de forma anticipada os adjuntamos dos referencias que tratan el tema:

Mukherjee et al. Early stopping rules in oncology: Considerations for clinicians. European Journal of Cancer 2011. 47:2381-86.

Bassler D et al. Stopping Randomized Trials Early for Benefit and Estimation of Treatment Effects. JAMA, March 24/31, 2010—Vol 303, No. 12: 1180-87.